Фреска «Пожар в Борго» повествует о событиях, происходящих в одном из центральных районов Рима. По легенде, возле дворца папы римского вспыхнул пожар, который утих только после появления самого папы Льва IV. Появившись на балконе, папа остановил пожар знаком креста, направленным на толпу и пламя, обрамившее целый квартал Рима.
Полотно передает панику и ужас жителей Рима, страдающих от неукротимых языков пламени. В левом верхнем углу виднеется женщина, с балкона передающая своего младенца мужчине, для того, чтобы спасти дитя от стихии. Объятая пламенем, она готова пожертвовать собой во имя спасения своего ребенка.
В левой части фрески Рафаэль изобразил коринфскую колоннаду храма Марса Ультора («Мстителя»), который находился в центре Форума Августа (римский император Октавиан Август освятил его в честь победы над убийцами Юлия Цезаря). От этого храма сохранились лишь лестница и нижние части отдельных колонн. Рафаэль изучал археологию Рима и даже составил карту античного города. Мужская фигура слева, несущая на плечах старца, восходит к античным изображениям Энея, выносящего на плечах Анхиса из горящей Трои . Фигура написана Джулио Романо, учеником Рафаэля. Рядом Романо изобразил Аскания, сына Энея, а позади — его жену Креусу. Особенно знаменита фигура в правой части композиции — девушка, несущая кувшин на голове. Она впечатляет совершенством силуэта, подсказанным Рафаэлю похожей фигурой с фрески Д. Гирландайо, но нарисована под воздействием мощной пластики Микеланжело . Таков был метод основоположника римского классицизма.
Ниже изображена часть местности, объятая ярко-красными языками пламени и черным дымом. Общую светлую цветовую палитру произведения подчеркивает самая темная часть композиции, передающая несение погибели и неукротимость стихии, беду, которая внезапно настигла мирный город. Правее изображена экспрессивная группа людей с кувшинами воды, которые прилагают все усилия на свое спасение. В центральной и самой дальней части картины виднеется здание, на балконе которого стоит папа Лев IV, направляющий знак креста на необъятное пламя. В ожидании чуда и спасения от Святейшего, под балконом собралась группа женщин с детьми, устремляющих руки к своему правителю. Они восхваляют папу и умоляют его спасти Рим от пожара.
На полотне изображен прекрасный юноша — Эней, выносящий на плечах изнеможенного старика из горящего квартала. Рядом с ним находится его жена Креуза и сын Асканий. Появление Энея на полотне свидетельствует о том, что основной сюжет полотнища берет начало из произведения Вергилия «Троя», в котором также описан пожар.
